単量体アクリジンおよび非対称ビサクリジン (UA) と DNA 二本鎖との相互作用: NMR および MD 研究によって得られた洞察

Scientific Reports volume 13、記事番号: 3431 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

高い抗腫瘍活性を示す新規クラスの抗癌化合物のメンバー、すなわち非対称ビサクリジン (UA) は、2 つの複素芳香環系から構成されます。 環系の 1 つはイミダゾアクリジノン部分であり、その骨格は Symadex の構造ベースと同一です。 2 番目のものは 1-ニトロアクリジン部分であるため、ニトラクリンの構造基盤と見なすことができます。 これらのモノアクリジン単位は、構造が異なるアミノアルキル リンカーによって接続されています。 理論的には、これらの非対称二量体は二本鎖 DNA (dsDNA) ビスインターカレーターとして機能するはずです。これは、UA を構成する単量体単位が dsDNA への結合のインターカレーション モードを示すことが以前に報告されているためです。 それどころか、我々の初期の予備研究は、DNA二本鎖へのUAの特異的および/または構造的に明確に定義された結合は当てはまらない可能性を示唆している。 この寄稿では、モノアクリジン C-1305、C-1311 (Symadex)、C-283 (レダクリン/ニトラクリン)、および C-1748、ならびにビサクリジン C-2028、C-1748 の dsDNA 結合特性を再検討し、慎重に検討しました。 -2041、C-2045、および C-2053 は、高度な NMR 技術を使用し、分子モデリング計算と UV-VIS スペクトルの分析を支援し、化学分析技術によって分解されました。 これらの研究により、UA の特性がアクリジン モノマーによって示される特性の単純な合計ではない理由を説明することができました。

新しいクラスの抗がん剤、すなわち非対称ビサクリジン (UA) が最近合成され、数多くの研究が行われました 1。 これらは、試験した十数種類の癌細胞株に対して高い抗腫瘍活性を示し、さらにウォーカー 256 ラット腺癌およびヌードマウスの 10 個のヒト腫瘍異種移植片に対しても抗腫瘍活性を示しました。 特に、最も高い活性を示した化合物は膵臓がん細胞株を強力に阻害しました1。 これらの化合物の生物学的効果に関する研究では、3D 癌スフェロイドの成長を抑制する能力が実証されました 2。 さらに、それらの抗がん活性は四次量子ドットに結合すると強化され、その結果、細胞への取り込みが選択的に上方制御されます3。

UA の生物学的活性の分子基盤とその潜在的な分子標的は、依然として広範囲に研究されています。 私たちが知る限り、UA は細胞毒性の高い化合物であり、IC50 値は ng/mL の範囲にありますが、化合物に対する個々の細胞株の感受性は異なります。 以前の結果は、UA で処理された細胞がアポトーシスまたは老化を起こすことを確立しました 4。 UA は処理後 1 時間という早い時点で細胞内で検出されるため、UA は急速に細胞に侵入することが実証されています 3 (一部の結果は未発表)。 ただし、UA が侵入後に細胞内に保持される程度は、さまざまな細胞株で著しく異なります。 長期間のインキュベーション後の UA 濃度の時間依存性測定により、細胞内の UA 濃度の増加、減少、または一定の濃度が明らかになります 3。 さらに、リソソームやエンドソームなどの低 pH を特徴とする細胞小器官では UA 濃度が増加するため、細胞内の UA の pH 依存的な局在が観察されています 3,5。

UA グループのメンバーは共通の構造的特徴を共有しています。つまり、本質的にアクリジン誘導体である 2 つの複素芳香環系から構成されています。 環系の 1 つはイミダゾアクリジノン部分であり、その骨格は C-1311 (Symadex) の構造ベースと同一です 1,6。 2 つ目は 1-ニトロアクリジン部分で、-NO2 官能基との関連でパラ位にメチル置換基を任意に持つことができます。 したがって、C-283 (レダクリン/ニトラクリン) または C-1748 の構造基盤を持つと見なすことができます。 これらのモノアクリジン単位は、構造が異なるアミノアルキルリンカーによって接続されています (図 1)。 UA 分子には多数の潜在的なプロトン化部位が含まれているため、これらの化合物の物理化学的特性とその結果として生じる抗腫瘍活性は環境の pH に大きく依存する可能性があり、これは我々の以前のレポートで明確に証明されました 6。